※本ブログは、BIOVIA Blog （英語版）で先に公開されたブログの日本語参考訳です。
ここ数年、創薬分野では生成型人工知能（AI）が大きな注目を集めており、AI単独で治療薬設計に革命をもたらすという主張もしばしば見られる。生成モデルが迅速に新規分子構造を提案し、広大な化学空間を探索し、複数の特性にわたって化合物を同時に最適化できる能力は、真の技術的飛躍と言える。創薬における技術革新者としてのAIは、前例のない規模、自動化、データ駆動型の創造性を通じて分子設計を加速させると期待されている。しかし、AIへの期待が高まるにつれ、重要な疑問が残る。生成型AIだけで、確実に有望な医薬品候補を生み出すことができるのだろうか？
革新的な技術は、単一の技術が単独で機能することによって生まれることは稀であることが示唆されています。むしろ、持続的な進歩は、相補的なアプローチが組み合わさって互いの限界を克服するときに生まれます。治療薬開発においては、分子の挙動を理解し、結合エネルギーを予測し、生物学的および化学的な実現可能性を確保するために、物理ベースのシミュレーションと古典的な計算化学が依然として不可欠です。生成型AIは強力な探索機能をもたらしますが、科学的に根拠のあるモデリングおよびシミュレーションフレームワークに統合されなければ、AIによって生成された分子は、実行可能な治療候補に確実に変換することが困難です。したがって、低分子設計の未来は、AIが古典的な手法に取って代わることによってではなく、両者を統合した統一的な発見ワークフローによって定義される可能性が高いと言えます。これは、BIOVIA Generative Therapeutics Design (GTDと生成型 NVIDIAMoIMIM アルゴリズムを組み合わせた場合に見られる現象です。
より良い連携：BIOVIA GTDがNVIDIA MolMIMをシームレスに統合
BIOVIA Generative Therapeutics Designは、3DEXPERIENCEプラットフォーム上で動作する統合型科学ソフトウェアソリューションです。生成AIと確立された計算化学およびデータ管理機能を組み合わせることで、低分子治療薬の発見と最適化を加速します。このソリューションは、生物学的標的、抗標的（オフターゲットおよび副作用）、ADMET特性を定義およびモデル化し、効力、選択性、薬剤様特性などの設計目標をターゲット製品プロファイル（TPP）に統合できる統一環境を研究者に提供します。アルゴリズムは候補分子を自動的に生成し、これらの複数の基準を最もよく満たす分子を特定するために、候補分子を繰り返し最適化します。
GTDは設立以来、これまで最良の入力分子から新しい関連分子を生成するために様々な手法を用いてきました。これらの手法は、機構的に正しい化学変換、基置換、原子または結合置換、分子対置換、および基または反応の列挙に基づいています。これらの手法は、有機化学の法則に根本的に基づいているため、あらゆる場合において有効な構造を生成します。
NVIDIA MolMIMは、既知の化合物の大規模なコレクションからパターンを学習することで、新しい小分子構造を提案する生成モデルです。大まかに言うと、分子を内部の「潜在空間」と呼ばれる数値表現に変換することで機能します。この潜在空間は、分子の根底にある化学的特徴を暗黙的に捉えています。化学的に類似した分子は、この空間内で互いに近くに集まる傾向があるため、原子や結合に対して個別の操作を行うことなく、化学空間をスムーズに探索できます。 この化学空間が学習されると、MolMIMは既存の化合物から出発して制御された変更を加えたり、ランダムな摂動を加えて化学空間の近傍領域を探索し、関連性はあるものの新規な構造を生成したりすることで、新しい分子を生成できます。生成された分子は、予測される特性、ドッキングスコア、その他の構造ベースの評価などの外部基準を用いてランク付けされ、モデルは上位にランク付けされた構造に基づいて新しい候補を繰り返し提案できます。つまり、MolMIMは分子構造の精緻化による反復最適化というGTDワークフローに最適です。
各要素の総和：AIとクラシカルシミュレーションの融合
MolMIMと「従来型」GTD化学変換を組み合わせることで、化学的に妥当なバリエーションや新しい骨格を提案できるだけでなく、下流の物理ベースのモデリングや専門知識を活用して、どの設計が実験的に成功する可能性が最も高いかを判断することができます。TPPに対する最適化においては、MolMIMと化学変換を併用することで、どちらか一方のアプローチを単独で行うよりも優れた結果が得られることが分かりました。明らかに、化学空間における両者の経路の大きさや方向は、何らかの形で相補的であると言えます。
この新たなパラダイムにおいて、イノベーションはもはやAIや従来のシミュレーション単独によって推進されるのではなく、両者が融合して統合された科学的経験によって推進される。創薬の未来において、最大のブレークスルーは、全体が個々の要素の総和よりも大きくなる時に生まれるだろう。 3D EXPERIENCEプラットフォーム上のBIOVIA GTDを通じて NVIDIA MolMIM にシームレスにアクセスする方法については、こちらのビデオをご覧ください。
Leo BleicherLeo Bleicher is the Director of Bioscience and Scientific Informatics Development at BIOVIA in San Diego. He spent two decades working as a medicinal chemist, cheminformatics and drug discovery information scientist before joining BIOVIA in 2012.
Dana HoneycuttScientist and software developer with 30+ years’ experience. Current focus on data science, machine learning, and optimization applied to problems in drug discovery, materials, and formulations. Specific interests in model validation, model domain of applicability measures, uncertainty assessment in model predictions, non-gradient-based multi-objective optimization strategies, and active learning approaches to experimental design, model refinement, and optimization.
Tien LuuTien Luu is the Product Manager and Principal Scientific Specialist at BIOVIA Dassault Systèmes, managing aspects of life science modeling and simulation predictive science solutions. She began her career as a Scientific Specialist after receiving her Ph.D. in Chemistry from the University of Wollongong, Australia. Since joining BIOVIA 25 years ago, Tien’s passion and excitement for helping customers accelerate their R&D have been steadfast and she is committed to improve customer experiences and product successes. In addition, she continues to be an active leader in scientific software product development, new program initiatives, and new applied and fundamental scientific research.